全球 API原料藥 製造的動態變化

全球有3,000多家企業參與 API原料藥 生產,預估總市場規模約為1,350億美元。由於 API原料藥 廠商在藥政市場的經驗差異,目前僅有約16%的生產商有能力持續穩定地供應API且確保其符合監管規範。除了低利潤率,生產商還面臨全球制藥行業諸多挑戰所帶來的壓力。成功的企業正在探索有機增長和兼併收購為基礎的成長策略以保持自身持續的發展。

 

隨著全球製藥市場規模達到1.4萬億美元,任何一位有藥物開發經驗的人都認同臨床試驗和審批上市在藥物開發中的重要性。但是,同樣至關重要的藥品生產過程,特別是原料藥的生產環節,卻往往得不到同樣的理解和關注。

從創新藥研發、註冊申報到上市後被送到有需要的患者手中的整個過程,創新藥公司和CMO技藝精湛的化學家、生物學家和工程師必須持續地設計新的生產工藝,以確保快速、安全、低成本、可控高品質的完成從實驗室級別到商業化級別的API生產以滿足多種需求。其過程往往持續多年,才能最終將克級產物擴大到百公斤級甚至噸級的商業化產品,有些時候甚至還需要建造全新的、專用的生產設施。

2015年,全球領先的製藥研發公司共投入了大約750億美元[1]將新藥推向市場,他們平均用了13%的費用(約100億美元[2])投入於化學、生產和控制(CMC)的相關活動,其中API的研發是關鍵環節。創新藥研發公司持續大量的外包方式,將API開發,生產放大及商業化生產,轉向至蓬勃發展且多樣化的CMO和定制合成行業。

與此同時,學名藥廠API廠商中技藝精湛的科學家們正在密切關注處於研發後期即將上市的新藥,對新藥進行調研分析,仔細評估它們商業化的成功可能和未來潛力。學名藥廠的挑戰在於持續開發新工藝來突破專利壁壘並降低成本。基於不斷增長的全球人數,市場對於便宜且安全有效的學名藥廠青睞有加。

 

全球 API原料藥 市場概況

根據最新報導[3],全球API製造業的市場規模為1350億美元,預計到2020年將增至1850億美元。其中,化藥小分子藥物的API占70%,其餘30%為生物藥。但是生物藥API的增長速度更快,約為每年8%,化藥小分子API的增速為每年5%。得益於大量抗腫瘤新藥的開發,高效能API(Highly Potent API,HPAPI)所占的市場份額正在逐漸增加,預計2020年將增至260億美元[4]。API行業的利潤總體較低,特別是仿製藥API行業,大部分印度和中國企業的利潤率為3-5%[5],西方國家企業約為8-10%。這些企業大部分產能持續用於委託製造(CMO)而不是自身使用。

 

全球 API原料藥 生產概況

全球有3000多家企業活躍在原料藥生產領域。圖1將這些企業根據他們的申報註冊和市場經驗進行了分類。根據科睿唯安統計,57%的企業(1874家)被歸為“Local”級別,他們僅具備向本土和非藥政國家供應API的能力。相反的,“Established”級別是指那些擁有多年經驗,向藥政市場諸如歐洲、北美和日本提供大規模API產品的公司,僅占整個行業總數的6%。此外,占總數12%(381家)的公司由於沒有和缺乏相應的資訊而無法進行分類,這是一個值得注意的比例。

圖1

 

全球僅有16%(521家)被評為“Established”和“Less Established”的企業有能力滿足藥政市場。還有相當數量的目前狀態為“Potential Future”的企業(472家)具備較短時間、有限的藥政市場經驗。這類企業通常被寄予期望,他們或有能力在未來數年內發展成為“Less Established”級別。圖2統計顯示了大部分最有經驗的,即“Established”和“Less Established”級別的企業,主要來自於美國,中國,印度和義大利。

圖2

 

API生產在上述國家範圍內高度集中,雖然有一些觀察人士曾預測該行業將向新興國家轉移,但在過去幾年中,極少有證據證明如上推論。事實上,僅有韓國,俄羅斯,巴西和阿根廷具有值得關注的API生產。這些國家近些年之所以有發展,多數因為之前政府提供了激勵措施以減少對API的進口依賴,鼓勵本土企業的創新,提高API的開發和生產能力。

 

API原料藥 生產商所面臨的挑戰

許多外部因素影響著全球製藥行業的發展,其中一些因素會滲透進入API製造業並產生作用。例如,全球公共健康系統正經歷著預算縮減,而醫療成本增加和新藥價格高等因素又加劇了矛盾,因此發展學名藥也許是一種解決方法。該趨勢會將學名藥的價格壓力轉移給原料廠商。因為原料藥通常是學名藥的主要成本所在,製劑企業和銷售企業便會轉而要求API廠商提供價格更低的原料藥。其他一些導致API成本增加或價格下降的主要壓力有:

  • 由美國《學名藥用戶費用法案(Generic Drug User Fee Act,GDUFA)》導致的學名藥年費和單次費用上升;
  • 由小分子藥物API到更複雜的高效能API和生物藥的轉變,使API生產更加專業和成本高,有時甚至需要專用場地和設施;
  • 監管要求日益趨嚴,目前監管機構對cGMP的要求已經覆蓋到中間體甚至起始原料;
  • FDA學名藥批准的低效率;
  • 環境監管不斷緊縮,特別是在中國,企業產能縮減造成供應鏈中斷,關鍵的原料、中間體和大需求量的API短缺;
  • 越來越多的罕見病藥和孤兒藥上市,這些藥物的市場份額和銷售潛力有限,重磅炸彈藥物的數量下降;
  • 高度整合的行業現狀和高度競爭的全球商業環境。

許多數API生產商的利潤率較低,上述單一因素和多種因素的疊加恐怕會造成嚴重的影響。圖3反映了近年來印度和中國申請的美國DMF數量的變化趨勢。不難發現,自2012年FDA啟動GDUFA後,印中兩國的DMF申請數量均開始下降。如今,申請美國DMF的單次費用已經超過5萬美元,自該法案實施以來,整個行業用於申請DMF的花費已經達到1.02億美元。

圖3

 

行業的反應

由於在以往面臨過類似的挑戰,API製造業已經證明它具有相當的彈性來應對如今的問題,甚至幾乎不需要任何不同的建議。

製藥企業擁有很多可供選擇的戰略方向,使其探索並維持業務增長。圖4例舉了許多廠商在過去二十年以來應對各種挑戰所採取的行動。其中頗受認可的策略包括有機增長、內部或外部投資或者兼併收購:

  • 並購競爭對手或合作夥伴,獲得新的API產能,新的技術、新的市場和新的客戶;
  • 整合進入學名藥製劑生產領域,充分利用自身API生產和供應優勢;
  • 投資發展新技術和新設備,轉型成為創新藥物研發企業,例如開發生物藥和生物學名藥,多肽,抗體偶聯藥物(ADC),高效能API和細胞毒藥物等;
  • 開展CRAMS(委外研發及製造生產服務),為外源的專利藥和學名藥客戶提供定制能力;
  • 選擇更具挑戰和更具利潤空間的目標市場,例如,參與FDA“Paragraph IV”學名藥專利挑戰;
  • 積極開發註冊申報經驗以滿足新市場和新客戶的需求。

圖4

 

一項自2015年1月針對公司聲明和交易情況的分析表明,生產商在探索上述增長路徑方面並不缺乏行動,例如:

  • 共有超過34億美元的資金用於API工廠擴張或生產設施的收購,包括復星醫藥斥資14億美元收購印度GlandPharma製藥;AMRI花費66億美元收購Euticals;Gadea、Cedarburg和SK Capital投資公司以共計8億美元收購強生醫藥的Noramco部門;
  • 共有24項交易和生產擴張相關高效能API,抗體偶聯藥物,特殊製劑和細胞毒產品,這些交易主要來自於Aesica,Althea,Cambrex,Carbogen Amcis,Fermion,Hovione,Novasep,Piramal,Proveo和Suanfarma等公司;
  • 共有43億美元的資金用於生物藥和生物類似藥API的生產擴張和併購,其中包括輝瑞和GE合作投資3.5億美元在中國建立生產工廠,他們還向藥明康得出資1.5億美元建立新的生物藥工廠;
  • 超過5億美元用於製劑業務擴張和併購,包括Piramal出資3100萬美元收購Coldstream Laboratories,與Recipharm分別以7500萬美元和1億美元收購Mitim和Nitin Lifesciences.

 

未來展望與結論

藥廠們正如他們過去所做那樣,努力發展壯大,毫無疑問,註冊監管的要求也會日趨嚴格。藥物研發和生產供應鏈正在變得越來越國際化和碎片化,這同樣驅動著上述趨勢。採購商們,對API的品質要求日益嚴格,他們對供應商選擇更加謹慎而且更注重考察供應商的產能、經驗和提價的可能性。同樣毫無疑問的是,上述市場力量將繼續推動行業的整合,創新企業將更多地開展業務外包,而CMO將提供越來越廣泛和集成化的「從終端到終端」的服務。作為全球範圍內API的最主要來源,印度不太可能將自己的領先地位拱手相讓於中國,而西方的生產商們仍將繼續在專業化產品領域獲益。API製造業,一項全球化的事業,必定會依然充滿活力。

 

《本文為科睿唯安 CPhI China 2017 精選專文》

 

原文作者: Mike Chase-Ortiz,科睿唯安 學名藥產品戰略 高級總監

 

參考文獻:

[1]. CMR 2016 Pharmaceutical R&D Fact Book, Clarivate Analytics.

[2]. CMR 2016 Pharmaceutical R&D Fact Book, Clarivate Analytics.

[3]. Persistence Market Research “Active Pharmaceutical Ingredient Market” (July 2016).

[4]. Contract Pharma Magazine “HPAPI Market Trends” (September 2016).

[5]. Persistence Market Research “Active Pharmaceutical Ingredient Market” (July 2016).

 


本文為科睿唯安 針對2017 CPhI China 所特別選刊的專文,其他相關系列活動包括:

歡迎蒞臨 科睿唯安在CPhI China 2017 展位 E1N21,我們的專家顧問將在現場為您服務!