已經確定無法上市的新藥,為何還要維護專利權? ─ 談 C肝新藥專利 訴訟

2016年美國德拉瓦州的地院宣判,根據Gilead的 C肝新藥 Sovaldi及Harvoni的銷售金額,必須支付10%也就是25.4億美元給Merck,做為專利損害賠償,一舉打破2009年Abbott的16.73億美元的紀錄,成為史上最高專利損害賠償金;然而,您可能不知道的是這件25.4億的 C肝新藥專利 其實是未上市藥品的智財資產再利用。

 

(本文同步刊登於TechNews 科技新報

 

根據世界衛生組織的報告,光是在2015年,全球有超過175萬人感染C型肝炎病毒[1];在台灣的成人人口約有4%慢性C肝患者,數量僅次於B型肝炎;急性C肝病毒感染後有70-80%會變成慢性病毒感染,其中近二成在20年後會產生肝硬化、甚至是肝細胞癌或肝功能代謝失調等更嚴重的疾病[2]

 

口服治療藥物為C肝治療帶來曙光

一直以來,C型肝炎的標準治療是以注射長效干擾素及口服雷巴威林(ribavirin),療程視病毒基因型約24-48周。然而,干擾素併用雷巴威林的療法時常帶來如持續發燒、食慾不振、甲狀腺功能異常、貧血等副作用。

近年來,口服的C型肝炎藥物改寫了C型肝炎感染的治療方法,這些口服新藥相較於干擾素併用雷巴威林的療程更短,即使面對不同基因型的C型肝炎病毒,在治療後血清測不到C肝病毒的核糖核酸(sustained virologic responder, SVR)可達九成以上。這些口服新藥包括:

  • Daklinza(daclatasvir) 併用Sunvepra (asunaprevir)
  • Sovaldi (sofosbuvir)
  • Harvoni (sofosbuvir+ ledipasvir)
  • Epclusa (sofosbuvir + velpatasvir)
  • Zepatier (grazoprevir + elbasvir)
  • Ximency (daclatasvir + asunaprevir + beclabuvir)
  • Viekirax+Exviera (paritaprevir + ritonavir + ombitasvir)
  • Viekira Pak (paritaprevir + ombitasvir + dasabuvir + ritonavir)

這些口服新藥不僅在病患治療上獲得成功,其效益也反應在價格上,以Harvoni (sofosbuvir+ ledipasvir)為例,單顆的定價是1,125美元,12 周療程約94,500美元,而Viekira Pak (paritaprevir + ombitasvir + dasabuvir + ritonavir) 12周療程也需99,000美元,對多數患者及支付費用的保險公司來說都是一筆不小的負擔。這些昂貴的口服新藥在在市場上也反應出其強勢,如圖1所示,這些口服C肝新藥的年銷售額在在2015年達到鼎峰,例如Gilead的Harvoni (sofosbuvir+ ledipasvir)年銷售額達1,386億美元,雖然到 2016年下滑至900億美元,仍為同類型口服新藥中最高;其他的口服新藥在2016年至少都有5億美元。

圖1 C型肝炎口服藥的年銷售額及預測年銷售額 (資料來源  Cortellis Competitive Intelligence,資料日期2017年5月)

 

C肝口服新藥 市場大餅讓有利可圖的藥廠蠢蠢欲動

從Sovaldi (sofosbuvir) 和Harvoni (sofosbuvir+ ledipasvir)開始顛覆了對C肝病毒感染的既有印象,C肝不再是很有可能會被治癒而是可以被治癒,這也讓銷售Sovaldi (sofosbuvir) 和Harvoni (sofosbuvir+ ledipasvir)的Gilead在C肝市場站穩了地位,Gilead在C肝領域的成功更引來其他競爭者的覬覦。

2013年8月Merck & Co. 和Isis Pharmaceuticals (後更名為Ionis Pharmaceuticals)聯合對Gilead提起訴訟,主張Sovaldi (sofosbuvir) 和Harvoni (sofosbuvir+ ledipasvir)支付其銷售額的10%做為US7105499 以及US8481712的授權金;2013年12月Idenix Pharmaceuticals(於2014年被Merck & Co.收購)聯合義大利的Universita Degli Studi di Cagliari、法國的Centre National de la Recherche Scientifique 和蒙特佩利爾大學(Université de Montpellier)對Gilead提出訴訟,認為Sovaldi (sofosbuvir)侵害了US6914054、US7608597和US7608600的專利權;此外,Abbvie在2014年2月和3月也對Gilead提起US8492386、US8680106、US8809265等專利的訴訟。

在這些訴訟當中最受矚目的可以說是Merck & Co.所收購的Idenix Pharmaceuticals與Gilead的訴訟了;在一審的判決裡,依據Sovaldi (sofosbuvir) 和Harvoni (sofosbuvir+ ledipasvir) 的10%做為權利金和損害賠償,共計25.4億美元,一舉刷新先前Abbott在2009年16.73億美元的記錄,是目前最高的專利賠償金額。

 

已經無法上市的藥品專利為何要持續付費維持有效?

然而,創下25.4億美元的專利US7608597原本是Indenix Pharmaceuticals所研發的valopicitabine dihydrochloride的產品專利,專利在2009年核准。valopicitabine dihydrochloride和Sovaldi (sofosbuvir) 相同為C型肝炎病毒的NS5B polymerase 抑制劑;然而valopicitabine dihydrochloride在2007年執行臨床二期試驗期間,因副作用的原因而叫停臨床試驗,不久也從公司的產品線下架。那麼,為什麼Indenix Pharmaceuticals明知產品無法上市,在專利核准後仍繳交年費來維持專利權有效呢?其中的原因或許可以從專利引證的關係得到一點提示。

圖2 US7608597的向後引證關係圖,其中屬於Indenix Pharmaceuticals的專利以紅色標示,而屬於Gilead的專利則是以綠色標示。

資料來源: Derwent Innovation,資料日期2017年5月

 

觀察US7608597的向後引證清單共有69件專利,超過4成(31件)的後引證案專利權人為Gilead,其中15件的引證案是Sovaldi (sofosbuvir)的專利,如果從US7608597專利家族在各國的後引證來分析,被Gilead 的引證數量更多,達到45件。一般來說,在評估授權可能性或者是兩家公司研發技術的相似性時,引證關係是其中一個評估的指標,當兩家公司相互引證的專利愈多,正暗示著兩家公司的技術愈相近。或許,這正是Indenix Pharmaceuticals在藥物停止研發後仍繼續維持專利權有效的原因之一,雖然產品沒有機會上市,但相關的智慧財產權仍存續,先前研發的投資無法從藥品上市獲利,但當年佈局的專利不再是只出不進的費用,而是能獲取收益的資產。

 

作者:趙宇薇 | 科睿唯安 生命科學解決方案顧問

 

[1] Global hepatitis report, 2017 (World Health Organization, 2017)

[2] 資料來源: 106 年度 C型肝炎全口服新藥健保給付執行計劃