免疫檢查點 抑制劑:一把人類對抗癌症的利刃!

免疫檢查點 抑制劑,一個高速發展而充滿了暢銷藥物」的領域

免疫檢查點抑制劑療法旨在阻斷癌細胞逃避免疫系統破壞的通路,隨著新產品不斷地進入開發和現有藥品新適應症的核准上市,該領域的進展持續高速推進,其中最成功的產品通常在核准後很短的時間內就能達到「暢銷藥物」級別。舉例來說,Opdivo 和 Keytruda 於2014年核准上市,2016年就成為了「暢銷藥物」(年銷售額突破10億美元),Tecentriq 於2016年核准,有望在2018年衝擊「暢銷藥物」的門檻,而2017年核准上市的Imfinzi 和 Bavencio,預計分別在2019年和2021年可成為「暢銷藥物」,我們預測下表中8個免疫檢查點抑制劑在2022年的銷售總額最高可達340億美元(來源: Thomson Reuters I/B/E/S).

 

2022年的銷售額預測值超過100億美元的Keytruda 和 Opdivo,均在我們的《2015最值得關注的新藥預測》報告中進行了探討,而Imfinzi 和 Bavencio 也名列2017年最值得關注的8個新藥之中。自該報告發佈以來的數個月裡,免疫檢查點抑制劑領域又產生多個非常具有價值的進展,這足以證明該領域發展的神速。僅2017年5月,這些藥物就核准了5個新的適應症,此外還有2個新適應症的上市申請獲受理。以上申請的審查包括首次開創性地批准(基於腫瘤基因的特徵而非腫瘤類型批准某個藥物用於實體固態瘤治療)和批准新藥進入該領域。

 

Keytruda:首次按基因特徵而不考慮腫瘤部位的適應症核准

在此開創性的批准以前,抗癌藥的適應症都是基於腫瘤的所在部位,例如肺、胰腺或直腸等。2017年5月FDA首次批准一個新藥用於基因類型為微衛星高度不穩定(microsatellite instability-high,MSI-H)或錯配修復缺陷(mismatch repair deficient,dMMR)的所有實體瘤治療,而擁有這些生物學標記的腫瘤包括直腸癌、子宮內膜癌、胰腺癌和胃腸道癌症。

 

Keytruda 還在不考慮PD-L1表達的條件下,核准用於非小細胞肺癌一線治療

2015年10月,Keytruda核准用於有PD-L1生物標記的轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)治療標誌著該產品正式進軍非小細胞肺癌市場,一年以後,核准拓展用於高PD-L1表現的轉移性非小細胞肺癌一線治療,2017年5月,該產品又進一步核准拓展至無需考慮PD-L1的表達,與化療聯合用於所有轉移性非小細胞肺癌的一線治療。時至今日,Keytruda是唯一一個核准的此項療法的PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑。

 

ImfinziKeytruda Bavencio 加入 Tecentriq Opdivo 的膀胱癌市場爭奪戰

同樣出現在2017年5月的,還包括三個免疫檢查點抑制劑核准用於泌尿上皮癌,加入了以前兩款核准該適應症藥物間的市場爭奪戰。Imfinzi核准用於泌尿上皮癌的二線治療,這也是該產品首次獲得批准上市。Keytruda 和 Bavencio 同樣是核准二線治療,而且Keytruda 在原有的基礎上核准了一線治療。膀胱癌是美國的第五大癌症,2016年有7.7萬人被新確診為膀胱癌,而泌尿上皮癌占確診人數的90%。這些新進入該領域的產品,將與Tecentriq 爭奪膀胱癌市場。而2016年5月核准的Tecentriq 是FDA 30多年來首個批准用於該類型膀胱癌治療的藥物,並且於2017年4月,Tecentriq 成為本領域首個核准一線治療的免疫療法。對於Opdivo,該產品也在2017年2月核准了二線療法。

 

Opdivo二線治療肝細胞癌的美國上市申請被受理

此前,Opdivo 已經有多個癌症適應症核准上市銷售,2017年5月,Opdivo二線治療肝細胞癌(HCC)的上市申請又被FDA受理,其審查意見有望在2017年9月揭曉。肝細胞癌是一種極為常見的癌症,全球每年超過70萬人受此病困擾,是致死率第二高的癌症。此外, Opdivo 的肝細胞癌一線療法還在開發中。

 

Keytruda 用於胃癌、胃食管交界處腺癌的美國上市申請獲受理

Keytruda  在2017年二季度獲得的巨大成就不僅是上述療法的核准,還包括用於胃癌、胃食管交界處腺癌的上市申請獲得受理,而且FDA的審查決定有望在2017年9月公開。在全球範圍內,胃癌是第五大癌症,每年大約有95萬人被診斷為胃癌,每年全球報告的死亡人數大約72萬人,是第三大癌症死因。

 

 對於Keytruda而言,並非所有的消息都是好消息多發性骨髓瘤出現了死亡病例

儘管 Keytruda  已獲得不少令人振奮的消息,但最近並非所有的消息都令人滿意。在2017年6月,在收到 Keytruda 治療組患者死亡更多的報告後,默沙東宣佈停止了兩項有關多發性骨髓瘤三期臨床試驗的招募。其中,KEYNOTE-183是一項評估 Keytruda 聯合 Pomalyst (pomalidamide) 和dexamethasone三線治療多發性骨髓瘤的臨床試驗,而 KEYNOTE-185 是一項評估Keytruda 聯合 Revlimid  (lenalidomide) 和dexamethasone一線治療多發性骨髓瘤的臨床試驗。具體情況有待更深層次的資料統計分析公開後進一步觀察。

 

ASCO 公開了 Opdivo Yervoy 治療間皮瘤的積極性資料

2017年6月初,Opdivo 和 Yervoy 為惡性胸膜間皮瘤治療帶來了希望,胸膜間皮瘤是一種無法治癒的癌症,初始化療復發率達100%,平均預後壽命只有13至15個月。在美國臨床腫瘤協會(ASCO)第53屆會議上公開了一項名為 MAPS2 的二期臨床試資料,該資料顯示二線或三線治療胸膜間皮瘤,Opdivo 治療組的12周疾病控制率為44%,Opdivo 聯合 Yervoy 治療組為50%,而相比之下,此前的各種治療方案,疾病控制率均未超過30%。截止目前,該臨床試驗還在進行中,有望在2018年12月前完成。此外,一項名為CheckMate743,用於評估 Opdivo 聯合 Yervoy 一線治療間皮瘤的三期臨床試驗已經在2016年10月開啟,預計在2021年8月完成。

 

INCB-24360 喜憂參半的臨床資料在ASCO上公開

今年ASCO會議上,Incyte 公司公開了其  IDO 免疫檢查點抑制劑 INCB-24360 的臨床試驗資料,結果為喜憂參半。儘管該產品對某些類型的實體固態瘤效果有限,但二線治療非小細胞肺癌是非常有前途的。雖然在一項名為 ECHO-202 的 I/II臨床試驗的資料顯示,INCB-24360聯合Keytruda治療乳癌和卵巢癌的成效甚微(目前這些適應症已經停止開發),但是非小細胞肺癌治療的總應答率達35%,在同等條件下相比Keytruda 單藥治療有顯著的改善,並且聯合療法在不考慮PD-L1表達的條件下表現出良好的療效和耐受性。此外,該產品在黑色素瘤和腎細胞癌上也表現出了積極的療效。

這些資料彰顯了PD-1/IDO 抑制劑組合療法取代耐受性較差的 PD-1/CTLA-4 抑制劑組合療法的可能性,而 PD-1/CTLA-4 抑制劑是目前唯一核准的腫瘤免疫組合療法(即 Opdivo 聯合 Yervoy 用於轉移性黑色素瘤治療)。INCB-24360 聯合 Keytruda 的三期臨床試驗於2016年由一項針對黑色素瘤、名為 ECHO-301的臨床試驗而開啟,而且更多的三期臨床試驗正在計畫招募中,如 INCB-24360 聯合 Keytruda 用於非小細胞肺癌的一線治療,膀胱癌的一線、二線治療,腎細胞癌的一線治療和頭頸部鱗狀細胞癌的一線治療,以及聯合 Opdivo  用於非小細胞肺癌、頭頸癌的一線治療等。

 

小結

免疫檢查點抑制劑領域,乃至整個癌症免疫治療領域的進展都是極為神速、引人矚目的,而且這些進展都具有巨大的臨床和商業價值。未來幾年的挑戰將是確定最佳的免疫療法類型和組合以及找到最佳的目標人群接受它。Keytruda 開創性地基於生物標記物類型而非腫瘤部位的核准,意味著它朝此方向已經邁出堅定的一步,以後其它基於生物標記物類型的核准也極有可能再次出現。跟我們今天看到的一樣,隨著這一領域的發展與進步,癌症免疫治療有望持續不斷地為患者預後提供顯著的改善。

 

 

原文作者:Charlotte Jago | 科睿唯安 資深編輯

中文翻譯:魏利軍