生物標記在 臨床試驗 中的作用

生物製藥領域有很多的討論是關於 臨床試驗 設計和管理的複雜性,而且這種複雜性愈演愈烈。最近的評估顯示,一個藥物的上市成本已高達30億美元,而且10個藥物中僅有1個能成功通過審查流程上市。這樣的趨勢是不可持續的,因此有針對性的制定 臨床試驗 策略被認為是提高藥物成功率的關鍵一步。

 

本文研究了三種生物標記的具體作用,包括療效標記、毒性標記、疾病標記,同時分析了不同生物標記在多種適應症中的應用情況,發現有一些非常有意義的趨勢與參與臨床研究的專業人員相關。雖然整體上生物標記的使用在增加,但由於在後期臨床試驗中一些標記還未被證實,所以有重要意義的生物標記的使用增長是不一致的。

 

臨床試驗複雜性的增加導致了臨床試驗的平均持續時間的大幅延長,也導致了不同階段臨床試驗的持續時間日趨相同[1]。(見圖1)。

圖1 不同期臨床試驗的平均持續月數

 

臨床試驗時間的延長將會導致成本上升、上市時間延遲,進而錯失成為首次上市藥物的關鍵機會,以及阻礙了患者獲取可能的救命治療。藥物研發策略需要確保將上市的化合物能夠顯示足夠的有效性,同時又能避免過多的招募要求、不必要的毒性以及昂貴的研究方案修訂。

雖然臨床試驗所需的時間在急劇延長,尤其是在腫瘤領域,但我們也注意到臨床研究的數量也在大幅增加。在 Cortellis Clinical Trials Intelligence 資料庫中顯示:在2007年至2016年期間開始的臨床試驗數量還在持續上升。我們在比較2007年1月1日至2011年12月31日(2007-2011)以及 2012年1月1日 至2016年12月31日(2012-2016)這兩個日期區間後發現,試驗數量成長了33%[2]。(見圖2)

圖2  2007至2016年開始的臨床試驗數量

 

我們認為臨床試驗數量的增加不僅顯示了患者的招募及競爭,也顯示對可獲得資訊情報的分析 ─ 包括疾病機制、靶標行為以及患者分佈,這些資訊的分析將確保臨床試驗的策略制定。

為了瞭解潛在的生物學模型的基本原理是否匹配試驗的複雜性,我們查閱了最近發表的分析報告,分析結果顯示絕大多數披露的 臨床試驗 失敗理由不是策略原因,而是未經證實的有效性(52%)和安全性問題(24%),這突顯出了堅實的生物學原理的重要性,以及人們在理解潛在疾病機制、藥物作用和受試者分組方面存在科學上的不足[3]。(見圖3)

圖3 試驗失敗原因

 

患者群體具有多樣化性質,對一部分患者人群有效和安全的治療,對於另外一部分患者人群可能不會有類似的益處,並可能引起額外的毒性。實驗設計時使用分子亞型 (molecular sub-types) 對患者進行細分,目的是增加及證明處於研發階段的標靶治療有效性的可能性,同時減少或消除已知的可能增加無反應或嚴重不良事件行為的影響。生物標記的有效應用對於確定患者細分策略和試驗入組標準至關重要。太寬的患者細分可能導致療效不能得到證實; 相反,基於不正確假設的模型可能對有效性和安全性都有影響。另外太窄的患者細分可能會給患者招募帶來挑戰。

當應用強大的生物標記策略,同時採用非常有針對性的方法開發新藥,這不僅能改變我們治療特定疾病的能力,還可以增加我們開發新療法和患者治療的潛力。Imatinib 驗證了這種臨床試驗策略[4]。在費城染色體陽性 (Philadelphia Chromosome positive) 的慢性骨髓性白血病 (CML) 和急性骨髓性白血病 (AML) 患者中,使用 Imatinib 治療把五年生存率從 31% 顯著提高到 81% 。

患者治療的改善也反映在其他例子中,這些例子進一步驗證了臨床試驗策略的可行性和認可度,臨床策略包括定義特定的患者群體,降低風險,並最終縮短上市時間,尤其是臨床策略促使開啟了授予快速審批的途徑。歷來藥物審批是最大限度地利用潛在的市場機會,在最初的和擴大的適應症上,臨床試驗所需的平均持續時間上升表明,策略的改變方法是非常有價值的,特別是近期在 Imatinib 和 Keytruda 等藥物取得成功之後更加明顯。由默沙東開發的 Keytruda 適用於 TPS > 1%、 PD-L1 表達為陽性以及 EGFR 和 ALK 突變為陰性的轉移性或晚期非小細胞肺癌患者。這種新藥作用機制易於理解,並且和明確的生物標記相關聯,以致研發專業人員有信心在試驗早期仔細選擇特定細分患者,從而使藥物儘早展現療效,獲得了獨特加速的批准。最終藥物的上市許可讓患者和默沙東都受益。

為了確定這些矚目的成功是否反映治療發展新階段的開始,我們希望去瞭解個人化治療的轉變的深度,以及臨床策略在不同治療領域的臨床應用的廣度。透過比較兩個時期(2007 至 2011年以及2012至2016年)開始的 臨床試驗,我們可以確定在有效的臨床試驗中許多應用生物標記的趨勢,證明了應用特定類型的生物標記有所增加,這也凸顯了一些我們有機會增加潛在生物學機制知識的治療領域。

我們分析了 Cortellis Clinical Trials Intelligence  裡包含263,210條臨床試驗記錄,每個記錄代表一個臨床試驗,這些資料來自於30個全球試驗註冊管理機構和其他有來源的參考文獻。(見圖4)

圖4 使用特定生物標記的臨床試驗數量,2007-2011 以及2012-2016

 

正如預期一樣,我們的分析證實生物標記的使用正在增加。從2007年到2016年開始的臨床試驗,我們發現開始臨床試驗數量在成長。從2007年到2011年,總共有71,735例臨床試驗,而從2012年到2016年,總共有95,552例臨床試驗,數量增加了33%,使用生物標記評價療效、毒性以及疾病的試驗數量也顯著上升。當分析所有生物標記的作用時,我們發現疾病標記在該時間段內增加了120%,其次是毒性標記增加了99%,最後是療效標記成長了61%。

為了分析應用特定類型生物標記的臨床試驗的數量成長,我們檢查了應用特定生物標記的試驗數量的成長率與當前水準的關係。(見圖5)

圖 5 應用特定生物標記的臨床試驗數量的百分比與成長率的關係[5]

在這裡我們可以看到,有43%的臨床試驗使用療效生物標記,並且其成長率是61%。但是療效生物標記的成長率不如毒性生物標記(99%)或疾病標記(120%)那麼快。鑒於毒性和疾病標記的歷史應用相對較低,該臨床方案研究有利於將來形成患者可用的治療方法。

鑒於各個適應症的使用生物標記數量成長,我們觀察到個別治療領域正在經歷最高成長水準的增長和最劇烈的轉變,發現療效標記、毒性標記和疾病標記代表著治療領域(TAs)最大的轉變。

從療效標記的應用成長來看,營養失調性疾病相對於高基準線而言,呈現最快成長。在相對較低的基準線應用療效標記時,神經系統疾病、心血管疾病和肌骨病都明顯經歷了快速成長的時期。我們還可以觀察到婦產科是另外一個應用療效標記的高成長領域。(見圖6)

圖6 應用療效生物標記的成長率與相同治療領域的試驗數量百分比的關係

 

雖然整體上使用毒性標記的試驗數量低於其他標記,但是證據表明其在既有和新興治療領域有成長。在該表中就占所有治療領域的百分比而言,儘管腫瘤相對較多,但腫瘤沒有出現在應用毒性生物標記的最高成長領域名單中。代謝疾病當前的使用率較高,但成長輻度較低。擁有最高成長率的領域是神經系統疾病,成長率為177%,其次是心血管系統疾病144%和傳染性疾病114%。在擁有較少數量的臨床研究的治療領域中,營養失調性疾病的成長率152%,肌肉骨骼疾病成長率為107%,以及代謝疾病成長率為103% 。(見圖7)

圖7 應用毒性生物標記的成長率與相同治療領域的試驗數量百分比的關係

 

我們看到在一些領域,疾病標記應用的成長率非常大(> 100%),這證實了我們在前面全球層面的分析。在使用疾病標記的領域中,我們看到婦產科的臨床試驗數量比其他任何領域都高。然而,他也顯示最低的使用成長率。和其他疾病相比,神經系統疾病有最大的成長率(見圖8)

圖8 應用疾病生物標記的成長率與相同治療領域的試驗數量百分比的關係

 

我們的分析為製藥行業提供了一個宏觀視角,呈現許多醫藥產業個別成功以及正在面臨的挑戰。結合我們對不同生物標記作用和治療領域的認知,我們可以清楚地認識到針對療效,毒性和疾病的生物標記的應用在上升。然而,目前的生物標記的使用和投資在不同治療領域有很大的不同,反映了不同的臨床策略和對生物學基礎的理解程度。

由於進行臨床試驗的持續時間和成本增加,對潛在生物學原理的認可至關重要。生物標記可在患者選擇和療效確認方面發揮關鍵作用。在本篇分析中,我們已經展示了一些較強和較弱的疾病成長領域。在我們觀察的三種生物標記中,神經系統疾病顯示出最高的成長率。考慮到神經系統疾病是一個相對成熟的領域,這表明人們在治療中使用生物標記觀察療效,毒性和疾病的信心在持續增加。儘管營養失調性疾病的試驗數量低得多,但除了疾病標記之外,所有類別的成長都是第二高。肌肉骨骼疾病試驗中,生物標記的總體使用也表現良好。儘管生物標記在腫瘤領域中的巨大成功推動了其應用潛力,但是其成長速度在減慢,並且和最高成長率相差甚遠,沒有出現在任何成長指標列表裡。

 

(全文完)

 

英文原文作者:Gavin Coney,科睿唯安 臨床產品總監

 

 

下載英文原文報告

[Cortellis 線上講堂] 臨床試驗中生物標記的應用與開發 | 2017年9月7日 (免費線上報名)
近年來由於各種組學的發展,生物標記 (biomarkers) 已經成為製藥領域中不可避免的一個話題。它是未來精準醫療的起點以及重要手段。本次線上研討會我們將討論目前臨床試驗中的生物標記應用的狀況與作用,以及生物標記的具體使用方向(role/use),同時討論如何透過基於網路通路的分析方法,發現新生物標記或其組合的方法。

 

 

註記:

[1] Journal of Health Economics, DiMasi, Joseph A, Grabowski Henry G & Hansen, Ronald W. “Innovation in the Pharmaceutical Industry: New Estimates of R&D Cost.” 47, 20-33 (2016). 

[2] Cortellis Clinical Trials Intelligence, Clarivate Analytics, March 15, 2017.

[3] Nature Reviews Drug Discovery, Harrison RK. “Phase II and Phase III Failures 2013-2015.” 15, 817–818 (2016)

[4] New England Journal of Medicine, Druker BJ, et al. “Five-Year Follow-up of Patients Receiving Imatinib for Chronic Myleloid Leukemia.” 355, 2408-2417 (2006)

[5] Cortellis Clinical Trials Intelligence, Clarivate Analytics, March 2017