生物相似藥品 (biosimilars) 的市場發展與面臨的挑戰

隨著産品質量及其臨床數據促使人們對 生物相似藥品 (biosimilars) 與原廠藥一樣好的信心不斷提升,生物相似藥品 (biosimilars) 的採用速度有明顯加快的態勢,但仍存在一些挑戰,包括:嚴格的法規要求,對患者和醫生的繼續宣教,原廠藥和生物相似藥之間的轉換問題,了解競爭對手的動向,以及投資組合的結構等。

 

2016年最暢銷的10種藥品,每一種的銷售額都在50億美元以上,其中絕大多數都是生物製劑。隨著降低醫療費用的壓力日趨增大,催生了對成本更低的生物製藥的需要,從而對生物相似性藥也有了更大的需求,所謂的相似藥就是與某種已經核准上市的生物製劑類似的生物藥品。第一個生物相似藥是歐盟2006年4月核准上市的,但此後便裹足不前,原因就是生物相似藥與其非常複雜的參考品(原廠藥)要有一樣的療效和安全性,這就導致初期 核准上市的步伐很緩慢。歐洲2017年全球生物相似藥品大會於2017年9月在倫敦舉行,大會彙聚了來自製藥產業、法規和醫療事務管理部門的衆多專家,共同討論生物相似藥品行業的最新發展和所面臨的挑戰。

 

生物相似性藥品市場及其面臨的挑戰

與會代表們感受到,近年來,整體趨勢是生物相似性藥品的境况越來好。到目前爲止,大量臨床試驗數據的統計分析表明,生物相似性藥品是安全的和有效的,生物相似性藥品已越來越被有關各方所接受。美國和歐盟生物相似性藥品開發與使用的步伐在不斷加快,特別是第一個單株抗體生物相似性藥品核准以來(歐盟2013年9月 infliximab 生物相似性藥品 Remsima 和 Inflectra 核准),但美國仍然是落後於歐盟。2015年FDA  核准第一個生物相似性藥品之後,迄今爲止美國僅有7個生物相似性藥品核准,而歐洲在EMA (歐洲藥品管理局)  核准首個生物相似性藥品後的11年裏,核准的生物相似性藥品數量已接近40個。由於廣泛的宣傳教育和瞭解,且隨著産品質量及其臨床數據促使人們對生物相似性藥品與原廠藥一樣好的信心不斷提升,生物相似性藥品的採用速度有明顯加快的態勢。隨著歐洲最近推出生物相似性藥品 etanercept 和 rituximab ,單株抗體會繼續主宰生物相似性藥品市場,本次大會高度關注未來兩年有望更多激奮人心的産品推出,特別期待的是預計將於2018年10月在歐洲推出的 adalimumab 生物相似性藥品。今後兩年有可能進入歐盟市場的其它産品包括 trastuzumab 、 bevacizumab 、 insulin aspart 和 eculizumab 的生物相似性藥品。

儘管取得了上述進展,但仍存在一些挑戰,包括:嚴格的法規要求,對患者和醫生的繼續宣教,原廠藥和生物相似性藥品之間的轉換問題,了解競爭對手的動向,以及投資組合的結構等,這些都是應該長期關注的。生物相似性藥品領域正在迅速變化的熱點話題是:適應症的延伸、可互換性、免疫原性、可追溯性和風險管理。定價是一個頗有爭議的問題,而在一些受資源限制的國家,主要是一些小國,積極降價是關鍵;美國和5大經濟體(法國、德國、西班牙、意大利和英國)預計不會出現如此大幅度的降價。然而,專家强調,對於生物相似性藥品成功的關鍵不只是價格,而是價值定位,以患者爲中心的醫療才是重點。大會對不同的定價模型進行了討論,包括風險共擔協議,例如,如果能完全互換到生物相似性藥品,生物相似性藥品開發商會給醫院相當大的折扣。

會議也談到了藥局的作用和亞馬遜計劃進入處方藥零售業的影響。生物相似性藥品行業已經加强了臨床醫師、藥師之間的對話,亞馬遜有望成爲碎片化的美國市場上唯一的分銷通路。藥劑師將繼續發揮其重要的教育和培訓作用,這是生物相似性藥品爲人們所廣泛接受的關鍵所在。

 

熱門話題:互換性與互換

2017年1月,美國FDA發佈了參考品和生物相似性藥品可互換性的指南,由於在互換研究中使用美國參照藥品的要求,因而,樣本數的大小、與每個分子無關的複雜的藥物動力學採樣,以及應用和成本等問題得到高度關注。如果遵從該指南,大約需要500名患者參加爲期45周的研究。然而,人們舉了百靈佳殷格翰公司的可互換性研究VOLTAIRE-X的例子,該項研究是將百靈佳公司的 adalimumab 生物相似性藥品 BI-695501 與復邁 (Humira) 進行比較。 VOLTAIRE-X 是美國第一個調查 adalimumab 生物相似性藥品候選藥的可互換性研究,將招募240名患者,明顯少於FDA指南所希望的患者人數。會議對FDA這一指南的討論結論是,可互換性研究可以做,但指南不應逐字照辦,而應該允許質疑並與FDA展開討論。

雖然FDA提供了一個獲得互換性選定的路徑,但EMA認爲,歐盟核准的生物相似性藥品即爲參考品的一種替代治療選擇,支持歐盟許可的生物相似性藥品具有可互換性。歐洲第一個旨在産生安全性和有效性數據的研究是 NOR-SWITCH ,該研究的目的是要讓醫生們放心:首個被核准的生物相似性藥品單株抗體 infliximab 與原廠藥類克 (Remicade) 的效果一樣好。結果表明,從 infliximab 原廠藥互換到 infliximab 的生物相似性藥品並不比繼續用 infliximab 原廠藥治療的效果差,因而證實了所有適應症的數據拓展是穩健的、安全的。已經進行的其它互換研究有: adalimumab 原廠藥復邁 (Humira) 與 adalimumab 生物相似性藥品 Amjevita; etanercept 原廠藥恩博 (Enbrel) 與 etanercept 生物相似性藥品 Erelzi。

不過,臨床醫生認爲可互換性反應良好品質,但許多與會代表並不認同這一點。他們認爲可互換性沒有什麽大不了的,重點應該放在實際數據上。

 

早期的研究證實了 infliximab 原廠藥與生物相似性藥品之間的類似活性

導致 infliximab 生物相似性藥品 Remsima 和 Inflectra 核准的可比性概念也是這次會議熱議的話題。可溶性 TNF-α 導至腸道炎症的作用機理是通過前發炎性細胞激素(proinflammatory cytokine)。生物相似性藥品在中和可溶性 TNF-α 時類似於原廠藥,抑制前發炎性細胞激素並誘導 Caco-2 細胞凋亡。研究還表明,通過外周血單核細胞中跨膜 TNF-α 導致反向信號誘導細胞凋亡,强化調節性巨噬細胞的誘導並抑制T細胞增殖,而不産生任何顯著的抗體依賴性細胞導致的細胞毒性。這些研究顯示,生物相似性藥品和原廠藥的高度相似的生物活性支持核准結果和腸道炎症的適應症拓展。

 

孤兒藥的生物相似性藥品問題

在孤兒疾病方面,雖然直截了當地講進行生物相似性藥品與原廠藥的非臨床分析可比性研究,但也有其它方面的難題,比如,要求用原廠藥試驗的同一組患者需要與病情不嚴重的患者進行比較,由於疾病的罕見性,要求就適應症的拓展對健康志願者進行更多的研究。另一難題是,尚未制定出孤兒藥的生物相似性藥品指南,而FDA似乎是要求某種形式的三期試驗,但EMA表示,需要進行充分的非臨床藥物動力學研究,但沒有必要進行三期臨床試驗。會議對孤兒生物相似性藥品所涉及的經濟問題進行了討論,相對於原廠藥,孤兒藥的生物相似性藥品成本有望降低約20倍。實施獨特的患者援助計劃也被認爲是在孤兒藥領域取得成功的關鍵。

 

總結

在歐洲2017年全球生物相似性藥品大會上,與會代表就許多話題展開了爭論。可互換性是一個反復出現的議論主題,因爲醫生們認爲,如果一個産品是可互換的,那就更好了,而許多與會代表却對此觀點存有爭議。儘管越來越多的人認識到,生物相似性藥品能够對患者提供安全有效的治療和由於較低的價格及對原廠藥構成的定價壓力而給患者帶來了更多的用藥機會,但對於所有利益相關者進行宣傳教育仍然是非常重要的。然而,諸如嚴格的藥物管理要求等因素仍然具有很大的挑戰性。與會代表認爲,直接與藥物管理機關進行對話和與藥物管理機關共同努力對於生物相似性藥品行業的發展成功,至關重要;重點關注患者醫療,而不僅僅是價格,這是區別於競爭對手的關鍵。

 

 

作者:Ulrike Jahnke  | 科睿唯安資深編輯