CAR-T 細胞基因療法 進入美國市場

劃時代的癌症免疫療法

諾華和賓州大學聯合開發的嵌合抗原受體 T細胞 (CAR-T) 免疫療法 Kymriah 已經在美國獲得批准,成爲了美國歷史上首個核准的基因修飾療法。該療法通過提取患者的T細胞,然後人爲加工讓它表達一個能與B淋巴細胞白血病標記物 CD19 相結合的受體,最後再回輸患者體內,識別並結合腫瘤抗原,最終殺滅腫瘤細胞。 Kymriah 在8月份核准用於25歲以下復發或難治性急性淋巴細胞白血病 (ALL) 患者治療。儘管這些患者基數非常小,大約只有600人/年,但是該産品市場潜力有望在2017年底,隨著彌漫性大B細胞淋巴瘤上市申請的遞交而得以拓展。適於二線用藥的彌漫性大B細胞淋巴瘤患者多達3.3萬人,適於三線用藥或三線以後用藥的患者也有1.6萬人。

 

全新的定價模式

Kymriah 的定價模式非常引人注目,其單價高達47.5萬美元,而且不包括T細胞採集和回輸相關的醫療費用,對患者而言,治療負擔非常沉重。然而,好在該産品只需用藥一次,不會産生多次治療費用。此外,諾華與美國醫療保險和醫療補助服務中心 (CMS) 達成一個全新的、基於療效的定價方案,根據這個方案,只有在1個月內對療程有反應的患者才需支付治療費。儘管諾華在這個産品的定價問題上受到部分人士的批評,但也有人認爲他們對産品的生産成本和用藥患者基數方面考慮不夠。在急性淋巴瘤白血病方面,産品年銷售額很難突破3億美元(即便上述600名患者全部用藥),因此藥物的收支平衡將取决於它在何時核准、能否核准用於其他患者群。它的用藥價格也會因療效定價方案的實施而産生不確定性,這將增加 Kymriah 銷售額的預測難度。Cortellis 分析師集中預測本品在2018年的銷售額爲1.06億美元,2023年將達8.89(3.99,19.00)億美元。

 

高價格後面有硬」療效

諾華希望通過證明産品有「硬」療效來告訴世人:儘管價錢高但物有所值。 Kymriah 的核准是根據一項治療復發或難治性急性淋巴細胞白血病 (r/r ALL) 兒童或年輕患者的二期 ELIANA 臨床試驗數據,該病患者的歷史存活率只有16%-30%。 ELIANA 數據顯示,輸注 Kymriah 後三個月內的緩解率高達83%,其中63%患者完全緩解,19%患者不完全血細胞計數恢復的完全緩解。用藥後第12個月,患者存活率達難以想像的79%。

 

療效與代價

像 Kymriah 這樣活化T  細胞免疫療法,卓越的抗癌療效背後却要以一些列的嚴重不良反應爲代價,如細胞因子釋放綜合症 (CRS) — 免疫-抗炎反應表現爲發熱、低血壓、呼吸困難、肝、腎、心臟功能障礙和凝血功能障礙等。在 ELIANA 試驗中,79% 的患者經歷了不同程度的細胞因子釋放綜合症,49%的患者達到嚴重或危及生命的程度。因此FDA在說明書裡加了黑框警示細胞因子釋放綜合症風險,而且這種藥物還要被限制使用。除此以外,黑框中還提及藥品有嚴重或危及生命的神經毒性風險,在 ELIANA 試驗中,嚴重或危及生命的神經毒性發生率爲18%(各種程度的神經毒性發生率爲65%),神經毒性同樣影響著同一類型的其它藥物,Kite製藥的 KTE-C19 在2017年3月就報告了一例患者因腦水腫死亡, Juno Therapeutics 因5例患者出現腦水腫死亡而終止了JCAR-015的臨床試驗。

 

競爭概覽

儘管有諸多潛在的標靶可供 CAR-T 療法開發,但在衆多的標靶中,CD19 處在研究的最前沿,最新核准的 CAR-T 産品有望成爲 Kymriah 的近距離競爭對手。Kite公司早在2017年3月就完成了 KTE-C19 (Yescarta) 的滾動新藥申請,2017年10月18日獲得FDA的批准, Yescarta 有望在2018年上市。Kite也在尋求廣闊的用藥標簽,其開發的適應症爲包含瀰漫性大B細胞惡性淋巴瘤 (DLBCL) 在內的復發性或難治性B細胞非何杰金氏淋巴瘤 (NHL) ,原發縱隔大B細胞淋巴瘤 (PM·BCL) 和轉化的濾泡性淋巴瘤 (TFL)。在一項名爲 ZUMA-1 的二期臨床試驗中,NHL 和 DLBCL亞組患者使用 KTE-C19 治療後,客觀緩解率達82%,6個月時的總體客觀緩解率爲41%,其中 DLBCL 亞組爲36%。相比之下,在一項名爲 JULIET 的二期臨床試驗中, Kymriah 治療復發或難治性 DLBCL ,在3個月所達到的客觀緩解率只有45%。科睿唯安 集體預測 KTE-C19 在2018年的銷售額爲1.17億美元,2023年將增加至8.51(6.77,10.25)億美元。2017年8月,Kite製藥與吉列德達成價值119億美元收購邀約,KTE-C19被吉列德收入囊中,該項交易將在2017年4季完成。

未來在 DLBCL 和 ALL 治療領域與 Kymriah 角逐的産品將是 Juno Therapeutics 的 JCAR-017。儘管該産品尚在早起開發階段,但以目前的數據看,JCAR-017 的前景非常光明。在一項針對難治或復發性 DLBCL 患者的I期 TRANSCEND 臨床試驗中,用藥後三個月的客觀緩解率達引人注目的86%。截止目前,該産品關鍵性臨床試驗方案已經開展,DLBCL適應症的上市申請有望在2018年提交。在另一項治療ALL的I/II期PLAT-02臨床試驗中,用藥後21天內微小殘留陰性反應率達93%,12個月的總生存率爲69.5%。科睿唯安 集中預測 JCAR-017 在2023年的銷售額將達12.03(11.70,12.37)億美元。

 

Kymriah 是走在 CAR-T 細胞治療革命最前沿的一個産品,CD19 也只是這一類産品開發中一個有潛力的標靶。舉個例子來說,賓州大學和諾華也在開發治療多發骨髓瘤、標靶爲B細胞成熟抗原的T細胞免疫療法 (CART-BCMA),治療神經膠質瘤、標靶爲各種表皮細胞生長因子受體的T細胞免疫療法 (CART-EGFRvIII)。此外,他們同樣在開發 Kymriah 的下一代人源化版本 — CTL-119,該産品在治療ALL 的I期關鍵性臨床試驗中,用藥一個月後的完全緩解率達87%。值得注意的是,該研究包括11例 Kymriah 治療後復發的患者,而這些患者經過CTL-119治療後,完全緩解率達64%。

 

結論

Kymriah 的核准將改寫癌症治療領域的「遊戲規則」,它結合了腫瘤免疫治療和個體化基因治療在抗癌方面的優勢。作爲該領域第一個産品,全新的定價機制讓市場的推廣變得更加容易,但也即將面臨著其他幾個産品的激烈競爭,該領域在未來的幾個季度裏將成爲一個引人矚目的市場。

 

 

作者:Charlotte Jago | 科睿唯安 資深編輯