2017年FDA核准的41個新藥逐個評述

截至12月初為止,CDER 已經核准了41個新分子實體 (new molecular entities, NME),還有2個藥物的PDUFA最後期限落在12月,如12月間FDA不加速核准新藥,那麽2017年獲准的新分子實體可能是41-43個。當然本文所談到的新藥,均爲 CDER 受理的 NDA 或 BLA,並不包括 CBER 審評的品種,如 CAR-T 産品。相對去年的20多個,今年算是一個豐收年。已經獲准的41個産品中,有31個是全球首次核准,19個産品獲得了優先審評 (P),13個獲突破性療法認定 (B),17個獲得孤兒藥資格 (O),除生物製品外,只有11個産品是標準審評 (O)。根據科睿唯安分析師預測,這些産品中將有10餘個將在獲准後的第五年達到重磅級(銷售額突破10億美元)

然而每年都是幾家歡樂幾家愁,首先是禮來的 JAK抑制劑 巴瑞替尼 被FDA拒絕核准,接著強生的 IL-6單株抗體 遭遇滑鐵盧,杜氏肌營養不良症新藥 Ataluren 沒有像Exondys 51一樣成爲幸運的寵兒,青光眼新藥 Netarsudil 被FDA專家委員會投票要求開展新臨床試驗……

 

科睿唯安2017年最值得關注的藥物

 

 

01 Trulance (plecanatide)

1月19日,FDA核准了 Trulance (plecanatide),plecanatide 與 linaclotide 同屬 GC-C (Guanylate cyclase stimulator, 鳥苷酸環化酶-C)激動劑,獲准適應症是CIC(慢性特發性便秘)。CIC治療方面,療效與 linaclotide 相當,但 IBS-C (大腸激躁症引起的便秘)方面,療效不如 linaclotide 。本品的不良反應相較 linaclotide  低,臨床試驗中因嚴重腹瀉導致的退組率遠低於 linaclotide 。結構方面,本品與 linaclotide 同爲小分子單肽,但少一個二硫鍵,合成難度會小很多,但用藥劑量較 linaclotide 大。這一類産品的主力適應症是 IBS-C ,linaclotide 日劑量只需 0.29mg,而 plecanatide 達6mg,優勢不夠明顯。本品於2017年上半年賣出240萬美元,2017年銷售額突破1000萬壓力很大,IBS-C適應症已經在審評中,預計2018年可以獲准。

三個抗IBS-C藥物比較(來源:FDA)

 

02 Parsabiv (Etelcalcetide)

Parsabiv (Etelcalcetide) 於2月7日獲准,爲2月份第一個獲准的新分子實體,用於治療血液透析慢性腎臟病 (CKD) 成年患者繼發性甲狀旁腺功能亢進,是一種擬鈣劑。在2項隨機、雙盲、III期對照試驗中,1023例中重度繼發性甲狀旁腺功能亢進的血液透析患者隨機給予 etelcalcetide 或安慰劑治療20~27周, etelcalcetide 組患者 PTH 水平較基線值降低30%的患者比例分別爲77%和79%,而安慰劑組則爲11%和11%; etelcalcetide 組 PTH水平≤300 pg/mL 的患者比分別爲52%和56%,而安慰劑組患者僅爲6%和5%。此前,FDA曾拒絕過該産品,因此本品率先在EMA獲准, Parsabiv 是安進 (Amgen) 公司第二個重量級繼發性甲旁亢症的藥物。

 

03 Emflaza (deflazacort)

Emflaza (deflazacort) 是一個老藥新用的成功典範, Deflazacort 是一個古老的皮質類固醇,經 Marathon Pharma 公司重新定位以後枯木逢春。 Emflaza 獲准用於5歲及以上杜氏肌營養不良症 (DMD) 治療。全球平均每3500個新生男嬰中就有一人罹患此病,絕大多數患兒都會在20歲左右因併發症死亡。DMD 是一個非常缺藥的領域,儘管 FDA 已經於去年核准了 Exondys 51 ,但該産品療效飽受詬病, FDA 也因此被推上風口浪尖。FDA之所以核准 Emflaza 是基於20多年前做的一個研究:196名患者使用 Emflaza 肌肉力量有所改善,最終的獲益是多少,也很難說清楚。

 

04 Siliq (brodalumab)

2月15日,FDA核准了 Valeant 的 Siliq (brodalumab),用於對系統性療法或光照療法(紫外線治療)沒有反應的成人中重度斑塊狀銀屑病的治療,屬二線用藥。本品是一種 IL-17R 抑制劑,已經於去年7月獲得 PMDA 核准,本品最初由安進研發,之後授權給了阿斯特捷利康和日本麒麟製藥。2015年5月,臨床數據顯示 brodalumab 與患者自殺傾向相關,隨後本品的開發權最終讓給了 Valeant 。 Brodalumab 是第三款 IL-17抗體抑制劑 ,鑒於本領域競品衆多,有自殺傾向, Brodalumab 銷售額想要達到重磅級別非常困難。

 

05 Xermelo (telotristatetiprate)

2月28日,FDA核准 Xermelo (telotristatetiprate) 用於類癌綜合症治療。類癌綜合症是一組發生於胃腸道和其他器官嗜鉻細胞的新生物,其臨床、組織化學和生化特徵可因其發生部位不同而異。類癌綜合症患者往往不伴有皮膚潮紅的腹瀉,FDA 核准的 Xermelo 用於抑制血清素産生,減少類癌瘤綜合症腹瀉次數。

 

06 Kisqali (ribociclib)

3月13日,FDA核准諾華的 CDK4/6抑制劑 Kisqali (ribociclib) ,可能是2017年獲准的第一個重磅級藥物。與來曲唑 (Letrozole) 聯合用藥的療效方面, Kisqali 與輝瑞的 Ibrance 總緩解率相當, Kisqali 風險比爲0.556,而 Ibrance 爲0.576。儘管 ribociclib 的療效與輝瑞的同靶點藥物 Ibrance (palbociclib) 相比不占優勢,但諾華一直在開發差異化的銷售策略,而且乳腺癌的市場非常龐大, Kisqali 達到重磅級別難度不大,從上市至今的6個月裏,本品已經賣出4100萬美元。

三個CDK4/6抑制劑說明書對比(來源:FDA)

 

07 Xadago (safinamide)

3月21日,FDA核准了safinamide ,作爲一種輔助藥物用於正接受左旋多巴/卡比多巴治療並經歷「關」期發作的患者。一般的PD藥物長期治療後,對疾病的控制力下降,會出現「開-關」現象,在現有療法中,添加 safinamide 可有效降低開-關效應。該産品已經在歐洲上市多年。從 DRUGS網站的 Xadago 可以看到,本品幾度易手,屢敗屢戰。因研發周期太長,本品專利保護期幾乎用盡,做學名藥的同仁們,這是一個很好的選擇。

 

08 Symproic (naldemedine)

3月23日,FDA核准 Symproic (naldemedine) 用於鴉片類藥物引起的便秘 (OIC)。 Naldemedine 是一種鴉片受體阻斷劑,專屬阻斷外周鴉片受體,對中樞鴉片受體幾乎沒有影響。安全性比甲基納曲酮、納洛西酮稍好。鴉片類藥物引發的便秘是每一位癌症患者都可能遇到的問題,但存在鴉片截斷症狀的風險,醫生在開處方是比較謹慎,是這一類藥物市場很難打開的一大原因,但願本品的上市,能爲 OIC 治療帶來突破。

 

09 Bavencio (avelumab)

輝瑞/默克的 PD-L1單株抗體 Avelumab ,於2017年3月23日被FDA加速核准,成爲首個用於轉移性默克爾細胞癌二線治療的藥物。臨床試驗結果顯示,使用藥物後,緩解率爲31.8%。儘管默克爾細胞癌獲准,但 Avelumab 的主要目標是卵巢癌市場,它是首個在該適應症上進入III期臨床的檢查點抑制劑 (Checkpoint inhibitor) ,目前卵巢癌的三期臨床的開發正在進行中。除此以外,該産品的另一目標是胃癌,但遺憾的是最近公布的消息顯示, Bavencio (avelumab) 作爲三線藥物治療轉移性胃癌或胃食管結合部腺癌患者(未考慮患者的PD-L1水平)時,在改善患者總體生存率上與化療對照組沒有明顯差異。作爲 PD-1 天生的配偶, PD-L1 同樣具備在多個癌症領域獲准的潛力,根據 科睿唯安Cortellis預測該産品在2021年的銷售額可達12.30億美元 。

 

10 Zejula (niraparib)

繼阿斯特捷利康的 Lynparza 和 Clovis 的 Rubraca 以後, Tesaro 的 niraparib 是第三個獲得FDA核准的 PARP抑制劑 。 Niraparib 於2017年3月27日獲得FDA核准,是第一個用於維持治療的 PARP抑制劑 。另外 Zejula 沒有 BRCA 變異限制,所以適用人群大於前兩個 PARP抑制劑 。III期 NOVA 試驗結果顯示,與安慰劑相比,降低疾病進展風險73%,無進展生存期 (PFS) 的中位值爲21個月,安慰劑爲5.5個月。從 PFS 數據的角度上講, Niraparib 的療效是飛躍性的。對於癌症晚期的患者,很少有人願意繼續接受化療,它給患者帶來的不僅是更長的壽命,還有更好的生活質量。鑒於 niraparib 的巨大優勢, niraparib 也將是2017的重頭戲之一。

 

11 Ocrevus (ocrelizumab)

Ocrevus 於3月28日獲得FDA核准,是MS領域第一個也是目前唯一一個獲得FDA突破性療法的藥物。獲准適應症爲復發緩解型的多發性硬化以及原發進展型多發性硬化。 Ocrevus 是一種 CD20抗體 ,是一種全新靶點的藥物。根據2015年公開的數據,Ocrevus在兩項關鍵性試驗 (OPERA 1 & 2) 中達到終點。與 Rebif (重組干擾素β-1a)相比,治療96周後的年化復發率減少47%。疾病的殘疾進展獲得延緩,大腦損傷減少等。 Ocrevus 的安全性和耐受性良好,是首個被證實用於原發進展性硬化症有效的藥物,可減少24%以上的臨床殘疾進展風險。即便初期市佔率的增長可能主要來自於口服藥患者的二線治療,以及使用 Tysabri (natalizumab) 後發生進展性多灶性白質腦病風險的患者,但是分析師對該産品一致看好,根據科睿唯安Cortellis預測,該産品將在2021年拿下33.27億美元的市場。

 

12 Dupixent (dupilumab)

在FDA核准羅氏重磅的當天,FDA核准了 賽諾菲/ Regeneron 的重磅 Dupixent 。 Dupixent 是一種 IL-4Rα 亞基抑制劑,2017年3月28日獲准用於異位性皮膚炎的治療。臨床試驗 SOLO-1/2 研究顯示,對外用藥物不能有效控制病情的輕度至中度異位性皮膚炎患者,第16周皮膚損害清除或接近於清除的患者比例分別爲37%和36%。與皮質類固醇聯合用藥療效也優於單獨使用皮質類固醇(39% vs 12%)。異位性皮膚炎是一種發病率極高的疾病,在世界範圍內終身發病率高達8-18%(姚煦,特異性皮炎的發病機制,醫學與藥學,35卷68期),潛在的市場容量巨大。早在去年,輝瑞花52億美元買的外用藥 Eucrisa 獲得了FDA核准,成爲15年來第一個特異性異位性皮膚炎新藥,然而在短短3個月間, Dupixent 被FDA批了,「既生瑜,何生亮?」二者在這個市場會磨出怎樣的火花,非常值得期待。

 

13 Austedo (deutetrabenazine)

4月3日,FDA核准 Austedo (deutetrabenazine) 上市,用於舞蹈症(亨廷頓病,Huntington’s disease)的治療。 deutetrabenazine 是已上市亨廷頓藥物 tetrabenazine 的氘代産物,與原化合物相比,氘代後藥代動力學特徵得到改善,半衰期明顯延長,從而可以降低治療劑量。 Deutetrabenazine 是FDA核准的第一個氘代藥物,深受分析師們的青睞,根據科睿唯安Cortellis預測其在2022年的銷售額可達4.85億美元。

 

14 Ingrezza (valbenazine)

4月6日,FDA核准 Ingrezza (valbenazine) 用於遲發性運動障礙治療。遲發性運動障礙的特點是重複的不自主運動,通常是下巴、嘴唇和舌頭。遲發性運動障礙通常是由吩噻嗪類及丁醯苯類藥物所引起,口服普通抗精神病藥發生率爲20%~40%,長效使用抗精神病藥發生率達50%, valbenazine 是FDA核准的首個治療遲發性運動障礙的藥物,也是有望達到重磅級別的新藥之一。

 

15 Brineura (cerliponase alfa)

4月27日, BioMarin Pharma 公司的 Brineura (cerliponase alfa) 獲得FDA核准,用於治療兒童 Batten 病治療。 Brineura 是第一個通過FDA核准的治療方案,針對晚發嬰兒型神經元蠟樣脂褐質沉積症 (CLN2),又被稱爲三肽基肽酶-1 (TPP1) 缺乏症。 CLN2 疾病是一種罕見的遺傳性疾病,主要症狀通常在2和4歲之間開始,通常包括語言延遲、復發性癲癇發作和協調運動困難(共濟失調)。受影響的兒童也會發展出肌肉抽搐(肌陣攣)和視力喪失等病情。 cerliponase alfa 是重組的 TPP1,而CLN2 病患者恰好缺乏這一重要的酶蛋白。在一項有 22 例 CLN2 兒科患者參與的臨床研究中,與獨立歷史對照組的 42 例未治療的 CLN2 病患者相比,經過 Brineura治療的患者的行走能力降低程度減小。

 

16 Alunbrig (brigatinib)

4月28日,FDA核准 ALK抑制劑 Alunbrig (brigatinib) 用於 Crizotinib 耐藥的非小細胞肺癌。在一項222例 Crizotinib 耐藥患者中, brigatinib 90和 180mg治療組的總體應答率分別爲48% 和53%,其中完全緩解率分別爲3.6%和4.5%。在基線有伴腦轉移患者中,90和180mg組顱內ORR分別爲42%和67%。本品是加速獲准,OS, PFS數據尚未成熟,鑒於ALK陽性非小細胞肺癌患者較少,本品銷售額突破十億美元的難度很大。

 

17 Rydapt (midostaurin)

就在FDA核准 brigatinib 的當天,FDA還核准了 Rydapt (midostaurin),因此急性髓性白血病治療藥物迎來了25年來的首款新藥, Raydap 還是首個能與化療聯用治療急性髓性白血病的靶向療法,用於 FLT3 陽性的急性髓性白血病初治患者。據估計,FLT3 基因突變的急性髓性白血病患者占該疾病患者總數的1/3。17名 FLT3 陽性的急性髓性白血病初治患者進入該試驗,數據顯示,與只接受化療的患者相比,接受化療 + Raydap 聯合治療的患者的總生存期顯著改善,死亡風險降低了23%。

 

18 Tymlos (abaloparatide)

4月28日,FDA還核准 Tymlos (abaloparatide) 用於治療女性停經後骨質疏鬆症。 abaloparatide 是一種甲狀旁腺激素相關蛋白 (PTHrP) 類似物,能與甲狀旁腺受體1結合,從而起到調節代謝,促進骨骼形成的作用。在 ACTIVE 臨床試驗(18個月的數據)與 ACTIVExtend 臨床試驗(前6個月的數據)中,與安慰劑相比,abaloparatide能使新發椎體骨折風險降低86%,非椎體骨折風險降低43%。此外,新發椎體骨折與非椎體骨折的絕對風險也分別降低了3.6%和2.0%。

 

19 Imfinzi (durvalumab)

Imfinzi (durvalumab) 於5月1日被FDA加速核准用於轉移性膀胱癌治療,是第三個 PD-L1 抑制劑。轉移性膀胱癌是一種預後很差的膀胱癌,5年生存率不足15%,該領域近30年無重大進展。 Durvalumab 是一個獲突破性療法認定的藥物,ASCO公開數據顯示, Durvalumab 治療的總體客觀緩解率 (ORR) 爲31%,其中 PD-L1 高表達患者爲46%,疾疾病控制率 (DCR) 爲48%, PD-L1 高表達患者爲57%。雖然這個藥物在膀胱癌治療上能够提供一個有意義的治療選擇,但拿下肺癌市場才是阿斯特捷利康的目的。目前該産品肺癌一線療法的關鍵三期還在開展中,能否成功,將會决定這個産品的命運。根據科睿唯安Cortellis預測,該産品在2021年可拿下20.56億美元的市場。

 

20 Radicava (edaravone)

5月5日,FDA首次核准了 edaravone 上市,用於肌萎縮側索硬化治療 (ALS)。 ALS 俗稱漸凍症,當年「冰桶挑戰」 (Ice Bucket Challenge) 把這個病帶入了人們的視野。ALS 幾乎沒有特效藥治療,FDA之前核准了 riluzole ,但只能增加約10%的一年生存機會。在美國神經學年會上 Mitsubishi Tanabe 公布了其ALS藥物 edaravone 的一個三期臨床試驗結果。在標準療法基礎上加入 edaravone 顯著改善ALS患者綜合功能指標 ALSFRS-R(-5.0對-7.5),同時也改善運動、呼吸等局部功能。 edaravone 已經在韓國日本核准用於ALS,早在去年三菱田邊向美國FDA提交了NDA,並獲得了孤兒藥資格。

 

21 Kevzara (sarilumab)

5月22日,FDA核准了 賽諾菲/Regeneron 合作開發的 IL-6R單株抗體 Kevzara (sarilumab),早在年初,本品已經獲得加拿大衛生局的核准,是繼羅氏 Actemra 之後全球第二個上市的 IL-6R 單株抗體,用於對一種或多種生物製品或非生物製品疾病調節性抗風濕藥物 (DMARDs) 不充分反應或不耐受的中重度活動性類風濕性關節炎成人患者。在後阿達木單株抗體時代,IL-6R單株抗體,JAK抑制劑必將成爲類風關的主力軍,但是該領域産品衆多,本品想要達到重磅級別還是非常困難的,不過相比遭遇滑鐵盧的强生(FDA拒絕了其 IL-6R單株抗體 sirukumab),賽諾菲已經是非常幸運了。

 

22 Baxdela (delafloxacin)

Baxdela (delafloxacin) 於6月19日獲得FDA的核准,是新一代 quinolone 類抗生素,用於治療由易感細菌引起的急性細菌性皮膚和皮膚結構感染,針對細菌包括耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌,與其他 quinolone 類抗菌劑相比,對革蘭氏陽性菌更有效,特別是對其他 quinolone 類抗菌劑耐藥的甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌 (MRSA)。在兩個三期臨床試驗中,與靜脈給藥萬古黴素+氨曲南相比,靜脈滴注和口服 delafloxacin 在 FDA 的48-72小時的主要終點上,均獲得了非劣效性評價。此外, Delafloxacin 的副反應更低,且在臨床試驗中未顯示出QT間期延長或光毒性,也沒有出現對肝腎功能的不良影響。

 

23 Bevyxxa (betrixaban)

6月23日,FDA核准了 Bevyxxa (betrixaban), betrixaban 是每日一次的口服Xa因子抑制劑,與利伐沙班 (rivaroxaban) 、阿呱沙班 (apixaban) 作用機制相同。FDA 核准其用於長期住院或因運動受限出現的靜脈血栓栓塞患者,引起爭議的是,此款新藥在目標人群中並未達到主要的臨床終點。在一項全球招募 7513 名因嚴重症狀住院患者的大型三期臨床試驗中,與依諾肝素鈉 (enoxaparin sodium) 治療患者相比(6-14天 enoxaparin sodium +35-42天安慰劑),接受 Betrixaban 患者(6-14天安慰劑 + 35-42天 betrixaban)出現靜脈血栓栓塞的比例降低,但在主要目標人群中的靜脈血栓栓塞發病率上, Betrixaban 組的6.9% 與 enoxaparin sodium 組的8.5% 相比,無統計學差異。

 

24 Tremfya (guselkumab)

7月13日FDA核准强生的 Tremfya (guselkumab),用於適合系統療法(注射或口服治療)或光治療(紫外線治療)的中度至重度乾癬成人患者。近日,本品又獲得EMA 核准,成爲歐洲獲准的首個也是唯一一個只針對 IL-23的單株抗體。 Tremfya 的獲准,是基於一項III期臨床項目的數據,該項目包括3個III期臨床研究 (VOYAGE 1、VOYAGE 2、NAVIGATE),涉及超過2000例患者。其中, VOYAGE 1 和 VOYAGE 2 評估了 Tremfya 相對於安慰劑和 Humira (adalimumab) 的療效和安全性;NAVIGATE 則評估了 Tremfya 相對於强生自身重磅抗炎藥 Stelara (ustekinumab) 的療效和安全性。2個研究中,在治療第16周時, Tremfya 治療組分別有73.3%和70.0%的患者實現 PASI90 緩解, Humira 治療組分別有49.7%和46.8%的患者實現 PASI90 緩解。來自 NAVIGATE 的研究結果證實了 Tremfya 在既往接受 Stelara 治療應答不足的患者中具有顯著的療效。

 

25 Nerlynx (neratinib)

7月17日,FDA核准 Nerlynx (neratinib) 用於早期 HER2 陽性乳腺癌的延長輔助治療,適應於前期已經接受過含有 trastuzumab 藥物治療的成年患者,以降低乳腺癌復發風險。標準審評,意味著本品沒有 Ibrance 那樣過硬的突破性療效,但是其聯合 trastuzumab 卻可以顯著延長乳腺癌的 DFS,考慮到乳腺癌的巨大市場,本品也將會是賣點之一,根據科睿唯安Cortellis預測本品在2022年的銷售收入可達16.56億美元,是不折不扣的重磅産品。

 

26 Vosevi (sofosbuvir, velpatasvir, voxilaprevir)

7月18日,FDA核准吉列德的C肝三代雞尾酒藥物 Vosevi ,用於既往接受含一種 NS5A抑制劑 方案治療失敗的全部6種基因型 C型肝炎 (HCV) 成人感染者的再治療。Vosevi (Voxilaprevir + velpatasvir + voxilaprevir) 是一個三合一療法,療效相較 Harvoni 有所提升,但可上升空間不大,因爲 Harvoni 療效已經很好,儘管 Vosevi 不如上幾代雞尾酒那麽搶眼,在過去大約兩個月的時間裏還是賣出1.23億美元,成爲重磅級産品也是鐵板上的釘釘。根據科睿唯安Cortellis預測,本品在2021年的銷售額爲11.03億美元。

 

27 Idhifa (Enasidenib)

8月1日,FDA核准了 Idhifa (Enasidenib) 用於 IDH2 基因突變的急性骨髓性白血病 (AML) 治療。 IDH2 陽性的患者群體僅占全部 AML 患者的8% 至 19%,因此本品曾獲得優先審評資格和孤兒藥認定, Idhifa 是一種IDH2(異檸檬酸脫氫酶)抑制劑,也是第一個上市的致癌代謝物合成抑制劑,Idhifa 在199例復發性或難治性AML患者的單臂試驗中進行了研究,治療6個月時,有19%病人完全應答,中值應答時間爲8.2個月,4%的患者出現全緩解部分血液學恢復,中值生存期爲19.7個月。

 

28 Mavyret  (glecaprevir, pibrentasvir)

8月3日,FDA核准了艾伯維8周一療程的全基因型 C肝雞尾酒 Mavyret ,本品由 NS3/4A蛋白酶抑制劑 glecaprevir (100mg) 和 NS5A抑制劑 pibrentasvir (40mg) 組成,公開的臨床數據顯示, Mavyret 8周治療方案在無肝硬化和初治基因型 1-6C 肝患者群體中的病毒學治癒率 (SVR12) 達到了97.5% (n=693/711) ;在伴有嚴重慢性腎病 (CKD) 的基因型1-6 (GT 1-6) C肝患者中, Mavyret 12周方案的病毒學治癒率達到了100% (n=102/102)。艾伯維Q3的財報顯示,其Q3的 HCV 營收只有2.16億美元,其中美國0.6億美元。 Mavyret 的獲准有望助力艾伯維從節節敗退的C肝市場扳回一局,根據科睿唯安Cortellis預測,本品在2022年的銷售額可達10.02億美元。

 

29 Besponsa (inotuzumab ozogamicin)

8月17日,FDA核准了輝瑞的 Besponsa (inotuzumab ozogamicin),用於治療成人復發性或難治性B 細胞前體急性淋巴細胞白血病 (ALL)。 Besponsa 是一種  CD22抗體 與 ozogamicin 的抗體藥物偶聯物 (ADC)。B 細胞前體 ALL 是一種骨髓生成過多β淋巴細胞(一種不成熟的白細胞)的進展性惡性腫瘤。美國國家癌症研究院估計美國今年確診爲 B細胞 ALL 約 5970 人,約 1440 人死於這種疾病。在一項有 326 例先前接受過一次或兩次治療的復發性或難治性的β細胞ALL 患者中進行的一項隨機試驗中,在接受 Besponsa 治療的患者中,35.8% 的患者的完全緩解的中位數爲 8.0 個月,而在接受其它化學療法的患者中,僅 17.4% 的患者的完全緩解的中位數爲 4.9 個月。

 

30 benznidazole (benznidazole)

8月29日,FDA加速核准了苄硝唑 (benznidazole),用於2至12歲查加斯病 (Chagasdisease) 患者治療。查加斯病,是一種由克氏錐蟲 (Trypanosoma cruzi) 引起的寄生蟲感染,能够通過不同路徑傳染,美國大約有30萬人患者。臨床試驗數據顯示,服用苄硝唑的兒童抗體測試從陽性轉爲陰性比例爲60%,安慰劑組該比例爲14%;另一項試驗的成果也相似,大約55%服用苄硝唑的兒童抗體測試轉爲陰性,而安慰劑組只有5%。

 

31 Vabomere (meropenem, Vaborbactam)

同爲8月29日,FDA還核准了 Vabomere ,用於複雜性尿路感染 (cUTI),其中包括由特定細菌感染引起的腎盂腎炎患者的治療。 Vabomere 是一個複方製劑,由已核准藥物美羅培南 (meropenem) 和一個新型β-內醯胺酶抑制劑 Vaborbactam 組成。在550名成年患者參與的臨床試驗中,1:1隨機給予爲期10天的 Vabomere 治療或標準對照療法治療。結果顯示 Vaborbactam 組組患者症狀改善情况高於對照組 (95%CI:0.3%-8.8%)。

 

32 Aliqopa (Copanlisib)

9月14日,FDA核准拜耳 PI3K抑制劑 Aliqopa (Copanlisib),用於經2種以上全身治療後出現復發的濾泡性淋巴瘤成人患者的治療。在104例此前經過2種以上治療後復發的濾泡性B細胞非霍奇金淋巴瘤患者中,總緩解率爲59%。完全或部分緩解患者的中位緩解持續時間爲12.2個月。 Copanlisib 是吉列德 Idelalisib 之後又一個獲准的PI3K抑制劑,因療效出色和患者稀少,FDA授予了加速審批和孤兒藥地位。

 

33 Solosec (secnidazole)

9月15日,FDA核准了 Symbiomix 公司的 Solosec (secnidazole) ,用於成年女性的陰道炎治療。 secnidazole 是5-硝基咪唑 (Nitroimidazoles) 類抗生素,是唯一一款治療細菌性陰道炎的單劑口服療法。在臨床試驗中,經21-30天的本品或安慰劑治療,試驗一、試驗二的臨床反應率分別爲67.7%和53.3%,而相同條件下,安慰劑只有17.7%和19.3%。細菌性陰道炎是美國最常見的婦科感染,每年影響了2100萬名14歲到49歲的女性,因此本品具有良好的市場前景。

 

34 Verzenio (abemaciclib)

9月28日,FDA核准了第三款 CDK4/6抑制劑 Verzenio (abemaciclib),隨著 Verzenio 的獲准,美國 CDK4/6的「三國演義」正式上演。療效方面,132名經內分泌療法與化療治療癌症依舊發生進展的HR+、HER2- 患者接受 Verzenio 單藥治療後,19.7%的患者出現了完全緩解 (CR) 或部分緩解 (PR),中位客觀緩解時間爲8.6個月。而與氟維司群 (Fulvestrant) 聯合治療中位無進展生存期 (PFS) 達16.4個月,高於使用安慰劑與氟維司群的患者(9.3個月)。聯合 Fulvestrant 治療方面,從患者的無進展生存期、總緩解率數據來看, Verzenio 稍好於 Ibrance ,其風險比爲0.556,而 Ibrance 爲0.461。但是對於遲來的 Verzenio 來講,局勢非常不利,因爲美國乳腺癌的市場已經被輝瑞占據了半壁江山,如沒有差異化的銷售,這個産品突出重圍的難度不小。不過好在乳腺癌市場巨大, Verzenio 也能分到應有的一杯羹,達到重磅級別應該沒有很大的難度,根據科睿唯安Cortellis預測本品在2022年的銷售額可達17.21億美元。

 

35 Calquence (acalabrutinib)

10月31日,FDA 加速核准了阿斯特捷利康的 BTK抑制劑 Calquence (acalabrutinib),用於既往至少接受過一次治療套細胞淋巴瘤 (MCL) 成年患者的治療。 Bruton 酪氨酸激酶 (BTK) 選擇性抑制劑 acalabrutinib 獲准是基於 ACE-LY-004 MCL 的數據,這是一項針對124名成人復發性或難治性 MCL 的2期開放標籤單臂臨床試驗。在試驗中,81%的患者獲得部分或完全緩解,其中完全緩解率達40%,部分緩解率達41%。根據科睿唯安Cortellis預測本品在2022年的銷售額可達9.88億美元。

 

36 Vyzulta (latanoprostene bunod)

11月2日,FDA核准了新型抗青光眼藥物 Vyzulta (latanoprostene bunod)。本品具有雙重作用機制,拉坦前列素酸 (latanoprost acid) 能作用於葡萄膜鞏膜通路,促進房水的排出;丁二醇單硝酸酯 (butanediol mononitrate) 則能釋放一氧化氮,通過小梁網和許萊姆氏管 (Schlemm’s canal),促進房水排出。與馬來酸噻嗎洛爾(Timclol Maleate) 滴眼液相比, Vyzulta 展現出了非劣效與優效;與拉坦前列素相比, Vyzulta 能更顯著地降低眼壓。

 

37 Prevymis (letermovir)

11月8日,FDA核准默沙東的新藥 Prevymis (letermovir),用於在接受異基因造血幹細胞移植 (HSCT) 後,巨細胞病毒 (CMV) 血清呈陽性的成人患者中,CMV感染和相關疾病的預防。 Prevymis 的獲准,是基於一項關鍵性III期臨床研究的數據,與安慰劑組相比, Prevymis 治療組發生臨床上顯著 CMV感染、停止治療或 HSCT後第24周數據缺失的患者比例顯著降低(-23.5%,-14.6%),達到了主要終點。在移植後第24周, Prevymis 治療組全因死亡率比安慰劑組低(12% vs 17%)。Revymis是美國15年來首個核准用於CMV感染的新藥,其是一種非核苷類CMV抑制劑,通過靶向病毒終止酶 (terminase) 複合物而抑制病毒的複製。

 

38 Fasenra (benralizumab)

11月14日,FDA核准阿斯特捷利康 Fasenra (benralizumab) 上市,用於12歲及以上具有嗜酸性表型的重度哮喘患者的附加維持治療。全球哮喘患者約有3.2億人,僅有10%左右屬重度哮喘,但在臨床上仍存在極大的未滿足的治療需求。此前FDA核准了羅氏的 Xolair (Omalizumab)、GSK 的 Nucala (Mepolizumab),以及 Teva 的Cinqair (Reslizumab),本品已經是第四個獲准的産品,而且還有在研的潛在競爭對手,阿斯特捷利康想要殺出重圍達到重磅級別,疑難重重。臨床療效方面,SIROCCO 和 CALIMA 臨床試驗顯示,持續用藥四周後,benralizumab 能夠將哮喘急性加重的年發生率降低51%。與安慰劑組中口服皮質類固醇相比, benralizumab 可顯著降低從基線到最後的平均口服皮質類固醇劑量(降低了75%)。

 

39 Mepsevii (vestronidase alfa-vjbk)

11月15日,FDA 核准 Ultragenyx Pharma 的 Mepsevii (vestronidase alfa-vjbk),用於VII型黏多糖貯積症 (MPS VII) 治療。黏多糖貯積症是一種罕見病,而且有多重亞型,VII型是最罕見的一種,發病率不足百萬分之一。療效方面,在一項23名患者參與的臨床試驗中,患者年齡跨度爲5個月到25歲,使用 Mepsevii 治療164周,結果顯示,在24周的治療後,治療組的6分鐘行走測試結果比對照組多出18米。在最多達120周的後續跟進中,研究人員發現3名患者的病情得到了持續改善,剩下能參與行走測試的患者的病情也都穩定了下來。

 

40 Hemlibra (emicizumab)

11月16日,FDA核准羅氏的白血病單株抗體 Hemlibra (emicizumab),這是近20年來首個獲FDA核准的用於治療體內含有VIII因子抑制物的A型血友病新藥。2015年, Hemlibra 曾獲FDA授予的優先評審資格和突破性療法認定,而此次獲准是基於兩項臨床試驗的結果。 HAVEN1 研究表明,12歲及以上的體內含有VIII因子抑制物的A型血友病患者在接受 Hemlibra 預防治療後,與沒有接受預防治療的患者相比,出血率降低87%。同類首個患者內分析表明,與非介入性研究 (NIS) 中接受 BPA 預防治療的患者相比,接受 Hemlibra 預防治療的患者的出血率顯著降低79%。 HAVEN2 研究的中期結果表明,12歲以下的體內含有抑制物的A型血友病兒童患者,在接受 Hemlibra 預防治療後,有87%未出現出血。在參加NIS的13名兒童患者的患者內分析中, Hemlibra 預防治療與BPA治療相比出血率降低99%。

 

41  Ozempic (Semaglutide)

12月份最值得期待的新藥當屬 Semaglutide,而根據諾和諾德官網顯示,本品已經於12月5日獲得FDA核准。 Semaglutide 與利拉魯肽 (Liraglutide) 同屬 GLP-1類似物,但給藥周期要比利拉魯肽長,療效也不劣於利拉魯肽。早期有公開的臨床數據顯示,兩種劑量下的 Semaglutide (0.5mg/1.0mg) 和 Trulicity (0.75mg/1.5mg) 的治療效果對比, Semaglutide 均顯示出降糖優勢。兩種劑量的 Semaglutide 患者組的數值分別爲1.5%和1.8%,而 Trulicity 爲1.1%和1.4%。與此同時, Semaglutide 的減肥效果同樣出色,臨床數據顯示 Semaglutide 治療患者的平均體重減輕了6.5kg,而 Trulicity 僅爲3.0kg。此外, Semaglutide 還是繼利拉魯肽之後,第二個被證明可降低心衰風險的GLP-1類似物,臨床研究的數據於2016年9月16日在EASD年會公開。獲得以上頭銜,諾和諾德並不滿足,它還計劃啓動索馬魯肽 (Semaglutide) 12500人大型心血管結局研究 — 爲了保住GLP-1領域的霸主地位,諾和諾德真是拼了!不過本品一致被投資者看好,是2017的重頭戲之一,Cortellis分析師預測,該産品在2021年有望拿下19.38億美元的銷售額,在2017年最值得關注的藥物中排名第四。

 

42  Macrilen (macimorelin)?

PDUFA 最後期限落在12月的新藥還有 Ataluren、 Macimorelin 和 ertugliflozin。 Ataluren 已經接到FDA的答覆,答案是拒絕核准。 Macrilen (macimorelin) 的PDUFA 期限是2017年12月30日,它是一種生長激素受體激動劑,申請適應症爲成人生長激素缺乏症 (AGHD)。 Aeterna Zentaris 早在2013 就已經向FDA提交了NDA,FDA以療效證據不足回絕,後來該公司又開展了新的臨床試驗,並於6月30日再次向FDA提交了NDA。

 

43  Ertugliflozin?

與 Semaglutide 同爲降糖藥的 Ertugliflozin 是一種SGLT2抑制劑,其 PDUFA至12月31日,但相比 Semaglutide 遜色很多,因爲它已經是全球第七個SGLT2抑制劑了,而且它與恩格列淨 (Empagliflozin)、卡格列淨 (Canagliflozin) 相比,並未表現出明顯的優勢。但是默沙東有重磅口服降糖藥西格列汀 (Sitagliptin),而 Ertugliflozin 的定位就是搭西格列汀的順風車。在爲期26周的 VERTIS SITA 研究中,與服用安慰劑的患者相比, Ertugliflozin 5mg 或 15mg 與西格列汀 100mg 聯合用藥能更好地降糖,HbA1c 分別降低 1.6% 和 1.7%,而安慰劑組僅爲 0.4%(p<0.001)。在爲期26周的 VERTIS MET 研究中,5mg 或15mg 的 Ertugliflozin 與 metformin 聯用均能更好地降糖,HbA1c分別降低0.7%和0.9%,而安慰劑組僅爲0.0%(p<0.001)。

 

 

FDA已經核准的新藥列表

 

 

 

本文為科睿唯安 特約作者 魏利軍博士 撰寫,觀點僅代表作者本人,不代表科睿唯安立場。